W.-G. Forssmann, Y.-H. The, M. Stoll, K. Adermann, U. Albrecht, K. Barlos, A. Busmann, A. Canales-Mayordomo, G. Giménez-Gallego, J. Hirsch, J. Jiménez-Barbero, D. Meyer-Olson, J. Münch, J. Pérez-Castells, L. Ständker, F. Kirchhoff, R. E. Schmidt. (2010). Short-Term Monotherapy in HIV-Infected Patients with a Virus Entry Inhibitor Against the gp41 Fusion Peptide. Science Translational Medicine 2, 63re3
PORTADA EN LÍNEA
Bloqueando la entrada del VIH. Se impide el anclaje del virión del VIH-1 a la membrana de la célula huésped por el fármaco péptido VIR-576 (rojo). VIR-576 se une al péptido de fusión (de color amarillo pálido) de la proteína transmembrana viral gp41 (verde). Los viriones VIH logran la entrada a sus células blanco hospederas (usualmente los linfocitos CD4 T) en un proceso de varios pasos: la proteína viral gp120 (azul) se acopla primero a CD4 (ocre) y enseguida a un co-receptor (marrón) en la membrana de la célula huésped, lo que permite a gp41 (trimero verde) para ser posicionado de manera que el péptido de fusión (de color amarillo pálido) en su punta pueda ser insertado en la membrana de la célula hospedera permitiendo que las dos membranas se fusionen. Es este paso de inserción el que es bloqueado por VIR-576, el primero de una nueva clase de inhibidores de la entrada del VIH. En su estudio de prueba de concepto, Forssmann, Kirchhoff y sus colegas muestran que el péptido VIR-576 es capaz de bloquear la replicación del virus y reducir la carga viral en pacientes infectados por VIH. [CRÉDITO: C. BICKEL]
Monoterapia de corto plazo en pacientes infectados por el VIH con un inhibidor de la entrada de virus contra el péptido de fusión gp41.
RESUMEN
Para infectar a las células hospederas, muchos virus envueltos deben insertar un péptido de fusión hidrofóbico en la membrana de la célula hospedera. Por lo tanto, los péptidos de fusión pueden ser valiosos blancos para el desarrollo de fármacos que bloqueen la entrada del virus. Previamente hemos demostrado que un fragmento natural de 20 residuos de la α1-antitripsina, denominado VIRus-péptido inhibidor (VIRIP), que se une al péptido de fusión gp41 del VIH-1 impide que el virus penetre en las células blanco in vitro. Aquí, examinamos la eficacia de una monoterapia de 10 días con el optimizado VIR-576 derivado de VIRIP en tratamiento sencillo a individuos infectados con VIH-1, con cargas de ≥ 10.000 copias por ml de ARN viral. Reportamos que en la dosis más alta (5.0 gramos por día), la infusión intravenosa de VIR-576 reduce la carga media viral en plasma en 1.23 log10 copias / ml, sin causar efectos adversos severos. Nuestros resultados son prueba de concepto de que los inhibidores de péptidos de fusión suprimen la replicación viral en pacientes humanos y ofrecen pperspectivas para el desarrollo de una nueva clase de fármacos que impidan que las partículas del virus se anclen e infecten a las células hospederas.
